专家解读|2021ASCO 食管癌领域最新进展

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2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于6月4日至8日在线上举行，作为肿瘤学界规模最大、受众最多的盛会之一，ASCO年会将向各界学者展示最新的前沿进展。食管鳞癌领域共有18项研究值得关注（口头汇报3篇，壁报15篇）。北京大学肿瘤医院鲁智豪教授团队分别从局部进展期食管癌围术期的治疗、晚期食管癌一线治疗、二线治疗及其他食管癌诊治相关进展，逐一整理和解读，并重点评述未来可能改变临床实践或对当前治疗有启示价值的研究，以飨读者。


专家简介



鲁智豪  教授

北京大学 肿瘤学博士

美国Johns Hopkins医院 肿瘤学博士后

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科 副主任医师、副教授、研究生导师

《肿瘤综合治疗电子杂志》编辑部主任

2020年“人民好医生·金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域）

2019年北京市医管局“青苗”人才计划

北京癌症防治学会食管癌专委会副主任委员

北京癌症防治学会食管癌青年委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会青年委员

中国抗癌协会食管癌专业委员会青年委员



食管癌的围术期治疗

慢慢求索  初现曙光

研究编号4028

NIC-ESCC2019：一项多中心、开放标签、单臂、II期研究：卡瑞利珠单抗联合化疗作为可切除的局部晚期食管鳞状细胞癌的新辅助治疗

研究设计

该II期临床研究由广州医科大学附属第一医院胸外科/食管外科牵头，旨在探究卡瑞利珠单抗联合化疗作为食管鳞癌新辅助化疗的潜在应用价值。新辅助治疗方案为2个周期的卡瑞利珠单抗(200 mg，d1)+化疗[白蛋白紫杉醇(260 mg/m2，d1，d8)+顺铂(75 mg/m2，d1-3)，每21天为一周期]。主要终点是原发肿瘤的完全病理缓解(CPR)率。

研究结果

2020年1月17日至2020年12月8日，共有56例患者入组。51例患者行手术切除。18例(35.3%)达到了CPR；主要病理缓解(MPR) 12例(23.5%)，不完全病理缓解(IPR) 21例(41.2%)。最常见的治疗相关不良事件是白细胞数量下降(36%)、呕吐(34%)和脱发(32%)。3级治疗相关不良事件仅出现在6例(11%)患者中，无4级或5级治疗相关不良事件。最常见的免疫相关不良事件包括1-2级皮疹、斑疹性丘疹(13%)和反应性皮肤毛细血管增生(RCCEP，9%)。治疗前时间点CREBBP和KMT2D突变与术后病理无应答(IPR和疾病稳定)相关(CREBBP, P=0.046；KMT2D, P=0.047)。2个周期新辅助免疫治疗后CD8+、CD8+ PD-1+和CD8+ PD-L1+ T细胞显著增加，这一趋势在CPR+MPR组尤其显著(CD8+，P= 0.013；CD8+ PD-1+，P＜0.001；CD8+ PD-L1+，P=0.068)。

研究结论

本研究发现卡瑞利珠单抗联合化疗作为食管鳞癌的新辅助治疗显示出良好的疗效和可接受的毒性，支持了该治疗方案在III期随机临床试验进一步评估。

研究编号4047

新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗和阿帕替尼治疗局部进展期胸段食管鳞癌:一项单臂、开放标签的Ib期研究

研究设计

本研究由中国医学科学院肿瘤医院牵头，旨在探索卡瑞利珠单抗联合化疗和阿帕替尼作为局部晚期食管鳞癌新辅助治疗的安全性和有效性。本研究筛选可切除局部晚期食管鳞癌的初治患者进行2-4个疗程的新辅助治疗。新辅助治疗方案为卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+奈达铂+阿帕替尼。6例患者接受2个周期的新辅助治疗作为安全性评估，24例患者接受4个周期的新辅助治疗，4-8周后行食管切除术。主要终点为安全性和可行性。次要终点为主要病理缓解(MPR)率和病理完全缓解(pCR)率。

研究结果

30例患者中，5例接受了2个周期的新辅助治疗，1例因三级ALT升高错过第2个周期的治疗，其余24例均接受了4个周期的新辅助治疗。共有11例(36.7%)患者经历了3级新辅助治疗相关不良事件(TRAE)。最常见的3级TRAE为中性粒细胞减少(23.3%)。29例患者在新辅助治疗后接受微创食管切除术(McKeown手术)。5例患者发生了不良反应导致的手术延迟。29例食管切除术患者中，15例(51.7%)患者达到了MPR, 7例(24.1%)患者达到pCR。接受4个周期新辅助治疗的24例患者中，pCR和MPR率分别为29.2%和58.3%。

研究结论

本研究发现新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗加阿帕替尼治疗局部进展期食管鳞癌是一种安全、可耐受的治疗方法。

研究编号4060

一项新辅助免疫治疗联合化疗(卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂)治疗可切除胸段食管鳞状细胞癌的II期临床研究：NICE研究的中期结果报告

研究方法

本研究是由上海市胸科医院牵头的前瞻性、多中心、开放标签的单臂II期临床研究，旨在评估白蛋白紫杉醇和卡铂联合卡瑞利珠单抗 (NICE新辅助治疗方案)的有效性和安全性。纳入的患者均为食管鳞癌，分期为T1b-4a，N2-3，M0或M1淋巴结转移(局限于锁骨上淋巴结)。主要终点是病理完全缓解(pCR)率。次要终点包括R0切除率、不良事件和无病生存。

研究结果

在计划入组的60例患者中，55例(91.7%) 接受了2个周期NICE方案，4例未能接受完整的新辅助治疗（3例患者耐受性不佳，1例退出），1例在新辅助治疗的第2个周期因肺炎死亡。3-5级治疗相关不良事件(TRAE)发生率为53.3%，导致停药的TRAE发生率为6.7%，常见3-5级TRAE有淋巴细胞减少（50%）、血小板减少（10%）、肺炎（5%）和甲状腺功能不全（3.3%）。47例在NICE治疗后的27-85天（中位36天）内进行了手术，其中7例因TRAE而延迟手术。所有患者均行根治性(R0)切除，无住院死亡病例和术后30天死亡病例。pCR（ypT0N0）率为42.5%（20/47），5例患者(10.6%)的原发灶实现了pCR，但存在淋巴结残留病变（ypT0N+）。

研究结论

NICE新辅助治疗方案在局部晚期胸段食管鳞癌中取得了较好的疗效，仍需要III期随机对照试验进一步证明是否可以改善生存。

研究编号4051

新辅助化疗和免疫治疗的给药顺序影响局部晚期食管鳞癌新辅助免疫化疗的疗效：一项II期研究

研究设计

本研究由河南省肿瘤医院牵头，旨在探讨局部晚期食管鳞癌患者化疗联合特瑞普利单抗的pCR率及免疫治疗和化疗的治疗顺序对pCR的影响。研究者纳入了30例T3、T4或淋巴结阳性的食管鳞癌患者，并分配至试验组(化疗后2天给予特瑞普利单抗)和对照组(同时给予化疗和特瑞普利单抗)，每组各15例。化疗方案为紫杉醇+顺铂。手术于第2周期化疗联合特瑞普利单抗4 ~ 6周后进行。

研究结果

2019年7月至2020年9月，共30例患者完成了至少1个周期的免疫化疗。试验组和对照组各有11例和13例患者在完成2个周期新辅助化疗加特瑞普利单抗后接受手术治疗。试验组和对照组患者的pCR率分别为36.4%（N=4）和7.7%（N=1），试验组患者pCR率有升高趋势(c2=3.092, P=0.079)。14例患者在治疗前进行PD-L1 表达情况检测，发现除1例PD-L1 CPS=10以外，其余13例PD-L1 CPS均<1。这例PD-L1 CPS=10的患者在对照组，并在术后病理检测中也达到了pCR。试验组中有1例发生3级免疫相关肠炎，对照组中有1例术后死于免疫相关心肌炎，未发生其他3级以上免疫相关不良事件。

研究结论

本研究发现，相比于同时给予新辅助化疗和免疫治疗，采用新辅助化疗后第三天给予抗PD-1治疗可能会使局部晚期食管鳞癌出现更高的病理缓解率。


作者点评



食管癌新辅助免疫治疗热度进一步延续，今年共有四项相关临床研究入选ASCO摘要，化疗方案大多为紫杉醇+铂类药物，取得的pCR率在24%-43%。结合近期报道的近10项新辅助化疗联合免疫治疗研究，我们发现各研究间pCR率差别较大，我们在解读时需要重视以下两点：

（1）化疗方案的选择。NICE研究采用了白蛋白紫杉醇联合卡铂方案，其中白蛋白紫杉醇应用100mg/m2，且每周均应用，该方案取得了最高的pCR率（42.5%）。是否较高的剂量强度和治疗密集性会给患者带来更高的pCR率和更多的生存获益，值得进一步探索。

（2）联合免疫治疗模式。来自河南省肿瘤医院的研究发现新辅助治疗时，先化疗再行免疫治疗取得的疗效优于同时给予免疫+化疗，这可能和化疗将免疫微环境调动起来，为后续的免疫治疗提供一个更优的微环境相关。虽然该研究样本量较小，但两个治疗模式带来的巨大pCR差异，值得后续进一步研究验证。

近期局部进展期食管癌的围手术研究如雨后春笋般涌现出来，从不同方面获得了很有价值的研究结果，前景令人期待。但局限于研究设计、样本量大小和转化研究的探索等，目前很难获得稳定的、可以指导临床的结果。期待正在进行的大样本、随机、对照、III期围手术期联合免疫治疗研究，给我们带来高级别的循证医学证据，改变临床实践。

研究编号4027

CROC试验：多西他赛、顺铂和5-氟尿嘧啶作为可切除食管癌患者治疗策略的II期研究

研究设计

在可切除的食管鳞癌患者中，探索多西他赛、顺铂和5-氟尿嘧啶（DCF）3个疗程诱导化疗（IC）后，再施行新辅助放化疗（CRT）的效果。入组人群为临床IB-III期可切除的食管鳞癌患者。诱导化疗方案为包括多西他赛（75 mg/m2，d1）+顺铂（75 mg/m2，d1）+5 -氟尿嘧啶（750 mg/m2，d1-5），每3周为一个周期，共施行三周期。在2个和3个疗程后评估疗效。肿瘤缩小至T1N0M0（IA期）的患者（remarkable response，RR）给予CRT治疗（顺铂+5 -氟尿嘧啶+放疗）, 对不应答（poor response，POR）或应答较为局限（limited partial response，LPR）的患者行手术治疗。主要终点是肿瘤缩小术后1年无进展生存期(PFS)。

研究结果

本研究共纳入92例患者，90例患者纳入最终分析。89例完成IC, 58.4%的患者达到RR，41.6%的患者达到LPR，没有患者发生POR。对RR患者继续施行放化疗后的完全缓解率为89.8%。中位随访时间为33个月，1年和3年生存率分别为96.6%和74.1%。诱导化疗后RR并接受放化疗的患者(n=49)和诱导化疗后LPR并接受手术切除的患者，其1年和3年生存率分别为100%、93.1%和83.7%、62.8%（P=0.06）。诱导化疗后RR并接受放化疗的患者的1年和3年无进展生存率分别为89.8%和70.0%。

研究结论

本研究发现3个疗程诱导化疗后应答，继续给予同步放化疗是可切除性食管鳞癌患者有效的治疗方法，可以有效地保留食管功能、避免切除。

研究编号4067

术前新辅助化疗和单纯手术的个体患者数据荟萃分析

研究方法

这是一项荟萃分析旨在探索术前新辅助化疗对食管癌生存的影响，并重点关注新辅助化疗在不同食管癌组织学亚型和解剖位置中的疗效。研究通过文献检索，共纳入16项RCT研究新辅助化疗后手术（CS）与初始手术（S），其中有12项RCT研究有患者数据。主要终点是总生存（OS）率，次要终点是6个月无病生存（DFS）率、局部或远处转移和非复发性死亡。

研究结果

系统分析12项可获得患者数据的RCT研究，与初始手术相比，新辅助化疗显著延长患者OS[HR = 0.85（0.78-0.92）, P< 0.0001]，5年绝对生存率可以获益5.7%。按组织学亚型的亚组分析显示，与鳞癌相比[HR=0.90（0.80-1.01）, P= 0.06]，新辅助化疗对腺癌的OS获益贡献更大[HR= 0.80（0.72-0.91）, P<0.01]。在按解剖位置进行的亚组分析中，新辅助化疗在胃食管结合部(GEJ)和胸段食管癌中均可获益，GEJ的趋势更好[TE: HR=0.89（0.81-0.98）, P=0.02 GEJ: HR=0.71（0.57-0.88）], P<0.01,P for interaction =0.057)。新辅助化疗组的局部和远处复发率明显更低，这在组织学亚型或肿瘤位置方面没有明显差异。

研究结论

术前加用新辅助化疗对食管鳞癌和腺癌都有效，均可显著改善两者的OS。与胸段食管癌相比，胃食管结合部肿瘤接受新辅助化疗的获益程度有轻微的提高。


作者点评



以上研究再次证明食管癌患者术前新辅助化疗的疗效和作用，其中来自日本的研究发现针对可切除性食管鳞癌患者，3个疗程诱导化疗后，如果降期至T1N0M0，继续给予同步放化疗可以避免切除，保留食管功能，并有好的3年生存率，可进行进一步研究探索。结合目前新辅助化疗联合免疫惊人的近期缓解率和完全病理缓解情况，期待此联合治疗模式在可切除食管鳞癌患者中，保留食管和生存获益等方面的探索和研究。



晚期食管癌的一线治疗

百舸争流  奋楫者先

研究编号4000

ESCORT-1st研究：一项随机对照、双盲III期临床研究比较卡瑞利珠单抗联合化疗和单纯化疗一线治疗转移性或进展期食管鳞癌的疗效

研究方法

该研究是全国多中心临床研究，纳入的患者按1：1分配至卡瑞利珠单抗联合化疗和安慰剂联合化疗，化疗方案为紫衫醇+顺铂方案，首要研究终点是总生存和独立评估的无进展生存期。

研究结果

从2018年12月3日到2020年5月12日，该多中心、III期临床研究共纳入596例未经治疗的进展期或转移性食管鳞癌患者，298例接受化疗联合卡瑞利珠单抗，297例患者接受化疗联合安慰剂，化疗方案为最多六周期的紫杉醇（175 mg/m2）+顺铂（75 mg/m2）。经过中位10.8个月的随访后，卡瑞利珠单抗联合化疗显著改善了患者的生存时间[15.3个月 vs 12.0个 月; HR, 0.70 （95% CI，0.56-0.88）; P=0.0010]和无进展生存期[6.9个月vs 5.6个月; HR, 0.56 （95% CI, 0.46-0.68）; P<0.0001]。卡瑞利珠单抗联合化疗组和化疗联合安慰剂组的客观有效率分别为72.1%和62.1%，中位应答时间分别为7.0个月和4.6个月。两组的≥3级治疗相关不良反应发生率相似（63.4% vs 67.7%），其中中性粒细胞减少是最为常见的不良反应（39.9% vs 43.4%），严重治疗相关不良反应发生率分别为30.2% 和 23.2%，治疗相关致死率分别为3.0% 和 3.7%。

结论

卡瑞利珠单抗联合化疗显著延长进展期或转移性食管鳞癌患者的总生存和无进展生存期，安全性可控，有望成为晚期食管鳞癌一线治疗的新方案。

研究编号4049

一线帕博利珠单抗联合化疗对比化疗在进展期食管癌的疗效——Keynote-590研究的中国亚组分析

研究方法

Keynote-590研究是一项国际多中心临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗在局部进展期不可切除或转移性食管腺癌、食管鳞癌或胃食管交界的效果。入组患者按1：1分配至帕博利珠单抗联合化疗和安慰剂联合化疗，化疗方案为顺铂+5-氟尿嘧啶，首要研究终点是整体人群、食管鳞癌人群、PD-L1 CPS≥10人群的总生存和无进展生存期，及PD-L1 CPS≥10的食管鳞癌人群的总生存。

研究结果

该研究共纳入了749例食管癌患者，本项研究对其中106例中国食管癌患者进行了亚组分析，其中食管鳞癌占98.1%，男性患者占88.7%，PD-L1 CPS≥10患者占49.1%，51例患者分配至帕博利珠单抗联合化疗组，55例患者接受化疗。帕博利珠单抗联合化疗显著改善患者生存时间（10.5个月vs 8.0个月，HR, 0.51; 95% CI, 0.32-0.81）、无进展生存时间（6.2个月 vs 4.6个月，HR, 0.60; 95% CI, 0.39-0.92）。两治疗组的客观应答率分别为37.3%和20.0%，中位应答时间分别为6.4个月（2.2+ to 18.9+) 和4.0个月（1.5+ to 16.6+）。两组的3级或4级治疗相关不良反应的发生率为74.5%和66.7%，免疫相关不良反应占比为21.6%和13.0%，大部分为可控的1级或2级不良反应。

结论

在中国晚期食管癌患者中，帕博利珠单抗联合化疗相比于化疗，能够显著提高患者生存、无进展生存时间和客观应答率，不良反应大多可控。该方案在中国人群的疗效和安全性与全球人群的结果相似。

研究编号4062

KN046联合紫杉醇/顺铂为基础的化疗一线治疗局部进展期不可切除、转移或复发食管鳞癌的疗效和安全性评价

研究方法

KN046是首个能够同时靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4通路的药物，该研究旨在评估KN046单药或联合紫杉醇/顺铂为基础的化疗在局部进展期不可切除、复发或者转移性食管鳞癌的疗效。该研究首要研究终点是研究者评估的客观有效率，次要研究终点包括疾病控制率、安全性、药物代谢动力学和免疫原性。

研究结果

截止到2020年12月14日，15例患者进入了该临床试验，有远处转移患者占80%，中位暴露于KN046的时间为11.4周，平均接受KN046周期数为2.4周期，12例患者纳入了疗效分析；15例患者纳入了安全性分析。7例患者达到了部分缓解，4例患者为达到疾病稳定， 其中3例患者的肿瘤负荷降低超过20%，客观有效率和疾病控制率分别为58.3%和91.6%。整体KN046相关不良反应发生率为80%，≥3级的不良反应占13.3%。输注相关不良反应占7.8%，且大部分程度较轻。免疫相关不良反应发生率为53.3%，最常见的3级免疫相关不良反应是恶心（n=1，6.7%）和皮肤潮红（n=1，6.7%）。

结论

一线KN046联合紫杉醇/顺铂为基础的化疗在进展期食管癌中展现出较好的临床疗效，其不良反应可控，有可能成为进展期食管癌的治疗选择。


作者点评



上述三项摘要是今年ASCO晚期食管癌一线治疗的重磅研究，均发现免疫治疗联合化疗可为晚期食管鳞癌患者带来良好的近期疗效和生存获益，晚期食管癌的一线治疗已经进入了联合免疫治疗的时代。我们在欣喜的同时，需要关注：

（1）化疗方案的选择：从目前的初步公布的ESCORT-1st研究结果，我们可以看到卡瑞利珠单抗联合紫杉醇联合顺铂组，患者的ORR率可以到达72.1%，OS可以达到最长的15.3个月，这较既往报道的KEYNOTE590（氟尿嘧啶联合顺铂）和本次会议报道的KEYNOTE590中国亚组结果，均有明显的优势。其次，ESCORT-1st研究针对我国晚期食管鳞癌患者，化疗方案选择紫杉醇联合顺铂（我国真实世界应用最多的化疗方案），更符合我国国情。最后，研究发现卡瑞利珠单抗联合化疗的安全性良好，与化疗组比较，并不增加治疗相关不良反应。因此，笔者推荐紫杉醇/顺铂联合免疫治疗作为我国晚期食管鳞癌一线治疗选择。

（2）化疗联合免疫治疗依旧需要进行人群选择：依据目前报道的KEYNOTE590和ESCORT-1st研究结果，与单纯化疗比较，免疫治疗联合化疗给晚期食管鳞癌患者带来的生存优势仍为3个月左右，这提示真正能从联合免疫治疗中获益的人群依旧有限，需要在优势人群的筛选中继续探索。期待ESCORT-1st研究的亚组分析结果及即将公布的Checkmate648研究给我们带来更多的惊喜。

（3）同时，我们也注意到一些新型的免疫检查点抑制剂也进入了食管癌的一线研究，KN046作为能够同时靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4通路的药物，在联合化疗之后，客观有效率可达58.3%，耐受性好。由于这一研究总体纳入人数较少，疗效和不良反应尚需进一步确认。双靶点免疫药物能否在一线联合免疫治疗中超越PD-1单抗，需要进一步研究探索和验证。



晚期食管癌的二线治疗

巩固战果  奋勇前进

研究编号4012

RATIONALE 302研究：替雷利珠单抗对比化疗二线治疗进展期不可切除或转移性食管鳞癌的III期随机对照研究

研究方法

该全球、多中心III期临床研究共纳入512例进展期不可切除或转移性食管癌鳞癌患者，患者按1：1分配至替雷利珠单抗和研究者选择的二线尺度化疗组（紫杉醇、多西他赛或伊立替康），首要研究终点是意向性治疗人群的总生存，关键次要研究终点是PD-L1+（CPS≥10）患者的总生存。

研究结果

该研究涉及10个国家的132个临床试验机构，截止到2020年12月1日，替雷利珠单抗组和二线化疗组的中位随访时间分别为8.5个月和5.8个月，研究达到了首要研究终点——替雷利珠单抗组的总生存时间优于二线尺度化疗（8.6 个月vs 6.3个月; HR 0.70, 95% CI 0.57-0.85, P=0.0001）。在各个预设亚组中，替雷利珠单抗也能较为一致地延长患者生存时间——在PD-L1阳性人群中（CPS≥10，N=157），替雷利珠单抗组的预后显著优于化疗组（10.3个月vs 6.8个月; HR 0.54, 95% CI: 0.36-0.79,P=0.0006）。替雷利珠单抗组显示出更高的客观应答率（20.3% vs 9.8%）和更长的持续应答时间（7.1个月vs 4.0个月; HR 0.42, 95%CI 0.23-0.75）。不良反应方面，替雷利珠单抗治疗的3级及以上的不良反应（46% vs 68%）及治疗相关的不良反应更少（19% vs 56%）。同时因治疗相关不良反应停药人数在替雷利珠单抗组的占比更少（7% vs 14%）。

结论

相比于二线化疗，替雷利珠单抗能够显著改善一线治疗后疾病进展的晚期或转移性食管鳞癌患者的生存时间，并且具有更高的应答比例和更长的响应时间，不良反应也更低。

研究编号4029

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗二线治疗老年食管鳞癌患者：RAMONA研究的中期安全性报告

研究方法

RAMONA是一项II期临床研究旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在老年食管鳞癌患者（≥65岁）的疗效。在进行了3周期纳武利尤单抗治疗后（240mg Q2W），根据患者不良反应进行分组治疗，患者不良反应≤2级分配至纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组（1mg/kg Q6W，队列B），其他患者仍维持纳武利尤单抗治疗（队列A）。首要研究终点是总生存，关键次要研究终点是EORTC QLQ-C30量表中所定义的生活质量恶化评分减少≥10的时间。

研究结果

从2018年2月到2020年2月，共69例患者入组该研究，61例患者纳入了安全性分析，中位年龄是71.9岁，中位KPS评分为80%，73.8%的患者入组时已有转移，大部分患者为二线及以上治疗（91.8%）。平均的G8评分为11.9分（46例患者≤14分，75.4%，平均DAFI，0.19）。经过首轮安全性评估后，42例患者进行了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗（队列B），9例患者维持纳武利尤单抗单药治疗（队列A），10例患者未进行分组。联合治疗组纳武利尤单抗和伊匹木单抗的中位累计剂量是6（1.0-48.0）次和2.5（1.0-16.0）次。中位治疗时间是144.5天（队列A）和231天（队列B）。队列A和队列B的≥3级不良反应人数分别为9人和4人。共12人发生了治疗相关严重不良反应：队列A为8/42；队列B为2/9；未分组为2/10。

结论

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗二线治疗老年食管鳞癌患者是安全并且可行的。

研究编号TPS-4150

一项随机II期临床研究探索替雷利珠单抗联合TIGIT单抗Ociperlimab对比联合安慰剂二线治疗PD-L1阳性食管鳞癌

研究方法

AdvanTIG-203是一项II期、全球、双盲的随机对照研究，该研究旨在探索替雷利珠单抗联合TIGIT单抗Ociperlimab对比联合安慰剂在PD-L1阳性食管鳞癌的疗效，PD-L1阳性定义为CPS评分≥10，该研究计划纳入280例符合条件的食管鳞癌患者，1:1分配至ociperlimab（900mg，IV，Q3W) 联合替雷利珠单抗（200 mg IV，Q3W)治疗组和替雷利珠单抗（200 mg IV，Q3W)联合安慰剂组。首要研究终点是研究者评估的客观有效率和意向性治疗人群的总生存，次要研究终点是独立评估的客观有效率、无进展生存期、应答响应时间、疾病控制率、临床获益率、健康相关生命质量和安全性。探索性研究终点包括但不限于TIGIT、CD226、CD155、CD112和PD-L1表达、药物代谢动力学、免疫原性等评估。


作者点评



上述三项研究均为食管癌免疫治疗的二线临床研究，不仅在全球食管鳞癌人群进行了全面探索，也在老年人群和联合治疗模式等方面进行了创新性研究。

（1）首次针对全球鳞癌人群提出了PD-1单抗二线治疗的高级别循证医学证据。RATIONALE 302研究针对了全球食管鳞癌患者，是一项高水平的Global临床研究，真正具有全球代表性。地域分布上，研究纳入人群覆盖了亚洲国家、欧洲国家和美国，且各地区和国家入组患者比例较为均一。其次， RATIONALE 302研究完全针对食管鳞癌而不包括腺癌。食管鳞癌的生物学特征在不同人种中是比较一致的，由此，这项Global研究的结果更具有普遍的价值。最后，在对照组治疗方案选择上，考虑了不同国家和地区的临床实践差异。

（2）老年人群二线免疫治疗的选择：既往食管癌免疫治疗的入组患者大多为75岁以下、对治疗耐受性较好的患者，而对≥65岁、体质较弱的老年群，目前尚缺乏循证医学证据。RAMONA研究发现老年食管鳞癌患者对免疫治疗耐受性尚可，甚至可以尝试双免治疗方案，为老年食管鳞癌患者免疫治疗提供了一定的循证医学证据。

研究编号4037

多西他赛对比紫杉醇二线治疗氟尿嘧啶/顺铂化疗复发的食管鳞癌患者：一项II期随机对照研究

研究方法

这项开放标签、随机、多中心II期临床研究共纳入了80例一线氟尿嘧啶和顺铂化疗方案治疗后复发的晚期食管鳞癌患者，患者被随机分配至多西他赛（70 mg/m2，q3w）和紫杉醇（100 mg/m2，d1、8、15、22、29、36，每7周重复）。

研究结果

从2012年5月到2019年4月，41例患者接受了多西他赛治疗，39例患者接受了紫杉醇治疗。中位随访时间是32个月，紫杉醇组的总生存和无进展生存期均优于多西他赛组（OS: 8.8个月 vs. 7.3个月，HR, 0.62; 95% CI, 0.38 ～0.9998; P = 0.047；4.4个月 vs. 2.1个月; HR, 0.49; 95% CI, 0.30 ～ 0.78; P = 0.002），常见≥3级不良反应为中性粒细胞数减少（28%于紫杉醇组，80%于多西他赛组）。多西他赛组发热性中性粒细胞减少也常见于多西他赛组（46% vs 0）。

研究结论

相比于多西他赛，紫杉醇二线治疗晚期食管鳞癌更优。


作者点评



在国外的临床实践中，氟尿嘧啶联合顺铂为晚期食管鳞癌的尺度一线治疗，紫杉类药物被推荐为食管癌的二线治疗选择。但目前尚不清楚紫杉醇和多西他赛在二线治疗的疗效对比，该II期研究发现食管鳞癌的二线治疗中，紫杉醇在无进展生存时间，总生存时间和不良反应等方面，均优于多西他赛。但我国食管鳞癌的一线治疗更常用紫杉醇联合顺铂化疗，且当前免疫治疗已经是食管癌的尺度二线治疗，因此该研究对我国食管鳞癌的指导意义有限。


其他



研究编号4032

ENSURE: An international multicenter study exploring whether surveillance after esophageal cancer surgery impacts oncological and quality-of-life outcomes.

一项国际多中心研究——探索食管癌手术后的监测是否影响肿瘤学和生活质量的结果。

研究方法

本研究是一项针对20个欧洲和北美癌症中心患者的回顾性研究，旨在探索食管癌术后的监测对患者的生存和生活质量的影响。本研究将食管癌术后患者分为强化监测组和尺度监测组，强化监测（IS）定义为每年例行的CT/PET-CT以及术后前三年的临床评估，尺度监测组为临床常规推荐的评估监测。研究的主要终点是OS，次要终点包括治疗管理、DSS、DFS、复发模式和健康相关的生活质量。

研究结果

本研究共纳入了4682例患者，其中包括食管鳞癌和腺癌(72.6%)的患者。本研究中有45.5%患者接受了强化监测并在随访中发现47.5%的患者出现疾病复发。31%复发患者接受了最佳支持治疗，60%患者接受了化疗和/或放疗，此外还有8%的患者接受手术切除治疗。本研究发现强化监测可以减少复发症状[OR 0.17 (0.12–0.25)],增加针对性的治疗[OR 2.09 (1.58–2.77）]并改善总生存[HR 0.90 (0.82–0.98), 5-year OS 47.9%±1.2% vs 43.2%±1.1%]。校正了混杂因素后，强化监测仍能提高仅接受手术患者的预后[HR 0.60 (0.47–0.78)]。强化监测可能导致焦虑，但是并不会改变整体的生活质量。

研究结论

此研究表明强化监测可能会改善食管癌术后治疗的效果，这在分期较早、病理分期较好的患者中更为明显。有希望在未来被纳入指南，使广大患者有更好的临床获益。

研究编号4042

Immunogenomic features of pathologic response to neoadjuvant immune checkpoint blockade in esophageal cancer.

食管癌新辅助免疫检查点阻断治疗的病理反应的免疫基因组学特征。

研究方法

本研究旨在探索食管癌新辅助免疫检查点抑制剂的治疗过程中肿瘤免疫微环境的动态变化，并给患者个性化的免疫治疗提供指导。本研究共纳入了23例II/III期食管/胃食管交界处（E/GEJ）癌患者的70个肿瘤样本。中位随访时间为术后23个月。这些患者均在接受了纳武利尤单抗[±relatlimab (anti-LAG-3)]新辅助治疗后进行了手术。研究在患者进行新辅助治疗前、治疗两个周期后、手术切除时的三个节点收集连续肿瘤样本并进行了全外显子组测序(WES)和RNA测序(RNA-seq)来评估肿瘤的免疫基因组学特征。

研究结果

通过基因富集分析，研究发现新辅助免疫治疗后，免疫微环境中的促炎细胞因子显著升高（例如干扰素-γ、干扰素-α和TNF-α相关基因,P< 0.0001)。而E2F靶点(P= 0.002)、G2M检查点基因(P= 0.005)和DNA损伤修复基因(P=0.004)出现了明显下调。尽管肿瘤突变负荷（TMB）并不能预测患者病理应答，但是TMB高的患者更可能达到完全病理应答（pCR;P=0.026）。对RNA数据行反卷积化分析免疫细胞的浸润情况，研究发现pCR患者在新辅助免疫治疗后诱导出更高程度的B细胞浸润和活化的M1巨噬细胞。新辅助免疫治疗后，M1巨噬细胞浸润比例也进一步提高。

研究结论

此研究表明新辅助免疫检查点抑制剂诱导了患者肿瘤微环境中的炎症免疫反应，这种微环境的改变似乎与肿瘤的消退以及良好的病理反应有关，本研究也提示，多组学、全面了解免疫微环境和免疫治疗应答特征有助于更加精准地指导上消化道肿瘤治疗。

本文作者：鲁智豪教授，焦曦医生，王昱骄医生，禚娜医生

来源： 肿瘤综合治疗电子杂志